盘点！靶向细胞凋亡的药物开发
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医药局中人 · 18期
凋亡信号通路
01
内部线粒体凋亡通路
当细胞受到内部凋亡（基因活化、DNA 损伤、细胞缺氧、细胞生长因子缺失等）刺激时，可激活细胞内部线粒体凋亡途径。Bcl-2超家族（包含促凋亡分子和抗凋亡分子）是最主要的调控分子。
正常情况下，Bcl-2家族促凋亡分子和抑制凋亡分子形成异二聚体，在受到凋亡信号刺激后，二者解离，促凋亡分子在线粒体膜形成外膜通透化（mitochondrialouter membrane permeability，MOMP)，细胞色素 C 向胞质的释放，激活Caspase9，最终激活Caspase3，细胞发生凋亡。
ATP依赖的细胞色素C和APAF-1结合,形成多聚体凋亡小体（Apoptosome）。Pro-Caspase9结合在凋亡小体上，被剪切成活性形式，进而去激活Caspase3。
IAP家庭成员(包括XIAP)负调控caspase激活，可被SMAC灭活。抗凋亡Bcl-2蛋白抑制促凋亡Bcl-2蛋白，BH3-only的蛋白可以抑制MCL-1。
在内部凋亡途径中，线粒体的通过性（mitochondrial permeabilization）是最核心的点，甚至无论Caspase的活性如何。
受体酪氨酸激酶(RTKs)下游信号通路促进细胞增殖，通过Bcl-2蛋白的磷酸化，负调控内部凋亡通路。
02
外在死亡受体通路
死亡受体结合配体，信号通路激活，招募FADD和caspase8和/或caspase10形成死亡诱导信号复合体(death inducing signalingcomplex，DISC)。激活的caspase8或10，导致效应caspase的激活和凋亡。一些细胞，BID裂解导致线粒体释放细胞色素C和凋亡。
FLIP与caspase8结合并阻止其激活。
03
其他途径
◆ 免疫细胞产生颗粒酶，即丝氨酸蛋白酶诱导靶细胞凋亡。
◆ 穿孔素在靶细胞形成孔，介导颗粒酶诱导的细胞死亡。
◆ 针对内皮细胞的药物可以剥夺肿瘤细胞的营养，导致细胞死亡。
◆ 除TP53外，DNA损伤反应和细胞应激反应途径最终激活促凋亡基因。
◆ 铁死亡是由胞浆和脂质铁依赖的活性氧(ROS)积累引起的一种独特的凋亡形式。
凋亡相关靶点药物开发
靶向凋亡药物开发概览（文献2）
01
靶向内部信号通路
ABT-737（GlaxoSmithKline）
选择性地结合在Bcl-2、Bcl-XL和BCL-w和促凋亡的BH-3only蛋白相互作用的疏水口袋, 抑制抗凋亡蛋白的作用，促进细胞凋亡。
临床研究：NCT00902018：Eltrombopag and theBcl-extra-large (xL) Pathway in Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP)，Phase2
Venetoclax/维奈克拉片/唯可来（AbbVie）
选择性Bcl-2抑制剂，用于急性髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞性淋巴瘤。国内已经上市（国药准字HJ20200055）。
Navitoclax（AbbVie）
第二代Bcl-2抑制剂，难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在I期试验1中的PR为34.6%，和利妥昔联用 ORR为70%（利妥昔单用为35%，p=0.003），副作用会引起3-4级血小板减少。和MEK抑制剂及TKI联用的临床试验，仍然在进行中。
APG-1252（亚盛医药）
APG-1252为亚盛医药自主研发的新型高效小分子药物，选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白，修复细胞凋亡。目前正在美国和澳大利亚进行针对晚期癌症患者的临床I期剂量爬坡试验，在美国进行针对联合紫杉醇治疗复发难治SCLC患者的Ib/II期试验，并在中国进行针对SCLC患者的单药临床I期剂量爬坡试验。目前的临床数据表明APG-1252在SCLC及其他晚期实体瘤患者中具有良好的安全性，并初步显示疗效。
APG-1252获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，适应症为SCLC。
APG-2575（亚盛医药）
新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白，来恢复细胞凋亡，从而杀死肿瘤，拟用于治疗多种血液恶性肿瘤。APG-2575是全球层面继VENCLEXTA®（venetoclax）之后罕有的进入临床开发阶段的Bcl-2选择性抑制剂，也是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂。
APG-2575已有两个适应症相继获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，分别为华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病。
亚盛医药官网
ABBV-155（AbbVie）
选择性Bcl-XL抑制剂，目前在开展晚期实体瘤1期临床。
NCT03595059：A Study With ABBV-155 Alone andin Combination With Taxane Therapy in Adults With Relapsed and/or RefractorySolid Tumor
AMG176（Amgen）
MCL1抑制剂，目前开展多发性骨髓瘤和急性髓系白血病1期临床。
NCT02675452：AMG 176 First in HumanTrial in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma and Subjects With Relapsed or Refractory Acute MyeloidLeukemia
MIK665（Novartis）
MCL1抑制剂，目前开展多发性骨髓瘤和淋巴瘤1期临床。
NCT02992483：Phase I Study of MIK665, a Mcl-1 Inhibitor, in Patients WithRefractory or Relapsed Lymphoma or Multiple Myeloma
AZD5991（AstraZeneca）
MCL1抑制剂，目前开展血液恶性肿瘤1期临床
NCT03218683：Study of AZD5991 in Relapsed or Refractory HaematologicMalignancies.
LCL161（Novartis ）
SMACmimetic，多个临床在开展，涵盖乳腺癌，CRC, NSCLC,SCLC,等。
NCT02890069：A Study of PDR001 in Combination WithLCL161, Everolimus or Panobinostat，Phase1
NCT03111992：Study of Single Agent CJM112, andPDR001 in Combination With LCL161 or CJM112 in Patients With Multiple Myeloma，phase1
NCT01955434：SMAC Mimetic LCL161 Alone or WithCyclophosphamide in Treating Patients With Relapsed or Refractory MultipleMyeloma
APG-1387(亚盛医药)
APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特异性抑制剂，主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。
已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床I期剂量爬坡试验，正在美国开展与帕博利珠单抗联合治疗的Ib/II期临床试验。20年2月在中国获批启动与紫杉醇和吉西他滨联用治疗晚期胰腺癌的Ib/II期临床试验。同时正在中国进行治疗慢性乙型肝炎的临床研究，APG-1387联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的II期临床研究于6月完成首例患者给药。
02
靶向外部信号通路及其他途径
GEN1029（Genmab）
HexaBody®-DR5/DR5激动剂，两个非竞争HexaBody ®分子的混合物，它们针对DR5上的两个不同的表位。
NCT03576131：GEN1029 (HexaBody®-DR5/DR5) Safety Trial in Patients With MalignantSolid Tumors，Phase1/2
ABBV-621（AbbVie）
ABBV-621是正在开发的第二代TRAIL受体激动剂，用于治疗实体肿瘤和血液肿瘤。
NCT03082209：A Study of the Safety andTolerability of ABBV-621 in Participants With Previously-Treated Solid Tumorsand Hematologic Malignancies，phase1
NCT04570631：Multiple Myeloma，Phase 1
IdasanutlinRG7388（Roche）
是一种有效,选择性的 MDM2 拮抗剂,能够抑制 p53-MDM2 的结合。多个临床在开展涉及AML , MM, 乳腺癌, NHL。
AMG-232/ KRT-232
AMG 232 是一种有效，选择性，可口服的 p53-MDM2 相互作用抑制剂，IC50 值为 0.6 nM，与MDM2 结合的 Kd 为 0.045 nM。多个临床开展涉及AML , sarcoma, MM。
Siremadlin（Novartis ）
MDM2 拮抗剂，目前在开展一项临床研究NCT04097821：Platform Study of Novel Ruxolitinib Combinations in MyelofibrosisPatients (ADORE)
APG-115（亚盛医药）
APG-115是亚盛医药自主研发的一种口服生物可利用的、高选择性的小分子MDM2抑制剂。APG-115对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。
目前APG-115已在美国启动单药临床I期、联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤/转移性黑色素瘤的临床Ib/II试验、单药或联合化疗治疗唾液腺癌的I/II期等三项临床研究；作为首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂，APG-115在中国也获批开展包括单药I期研究、单药或联合治疗AML/MDS的Ib期研究、联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期脂肪肉瘤或其他晚期实体瘤的Ib/II 期研究等临床试验。
APG-115获得美国FDA授予的两项孤儿药资格认定，适应症分别为胃癌、急性髓系白血病。
Milademetan（DaiichiSankyo ）
MDM2 拮抗剂，多个临床在开展，涉及AML , NHL及晚期实体瘤
BI 907828（BoehringerIngelheim）
MDM2 拮抗剂，两个临床在开展。
NCT03449381：This Study Aims to Find the Best Doseof BI 907828 in Patients With Different Types of Advanced Cancer (Solid Tumors)，Phase 1
NCT03964233：A Study in Patients With DifferentTypes of Advanced Cancer (Solid Tumors) to Test Different Doses of BI 907828 inCombination With BI 754091 and 754111，Phase 1
ALRN-6924（AileronTherapeutics）
细胞渗透肽，旨在破坏p53与MDM2和MDMX之间的相互作用，用于p53突变肿瘤。
NCT03725436：ALRN-6924 and Paclitaxel in TreatingPatients With Advanced, Metastatic, or Unresectable Solid Tumors，phase1
APR-246（ApreaTherapeutics）
恢复突变型p53野生型活性，多个临床开展，涉及AML , 卵巢癌，食管癌，黑色素瘤等。
NCT04214860：APR-246 in Combination With Venetoclaxand Azacitidine in TP53-Mutant Myeloid Malignancies，phase1
ONC201（Oncoceutics）
是一种高效的抗癌分子，美国滨州州立大学(PennState University)和滨州赫尔歇医疗中心(Penn StateHershey MedicalCenter)的研究人员，通过筛选NCI的免费分子库得到，转让给Oncoceutics公司。目前正在由Oncoceutics公司对该分子在多个肿瘤中开展I/II期临床实验。国内华润三九获得大中华区权益。
BiG专栏作者
医药局中人 混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。
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1. Ellis, H. M. & Horvitz, H. R. Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans.Cell 44, 817–829 (1986).2. Benedito A. Carneiro and Wafik S. El- Deiry，Targeting apoptosis in cancer therapy，Nature Reviews | Clinical Oncology，https://doi.org/10.1038/s41571-020-0341- y
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